Почему антидепрессанты ничем не лучше плацебо

Хотя год только начинается, он уже принес мне первую дилемму. В начале января один мой приятель упомянул, что в Новый год загадал «раз и навсегда расправиться с хронической депрессией». За многие годы он перепробовал самые разные антидепрессанты, но ни один из них не обеспечил стойкого улучшения. Побочные эффекты были так неприятны, что он переставал принимать препарат – и тогда симптомы отмены (судороги, головокружение, головная боль) становились настоящей пыткой.
Может быть, мне известны какие-нибудь научные исследования, которые помогли бы определить, рассеет ли этот долгий мрак новый антидепрессант, рекомендованный его лечащим врачом?
В этом и заключалось затруднение. Конечно, я знала о более чем двадцатилетнем опыте исследования антидепрессантов, от старых трехцикличных до новых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), воздействующих на серотонин (Золофт, Паксил и их прадедушка Прозак, а также общие потомки) до новейших, направленных также на норадреналин (Эффексор, Веллбатрин).

Исследования утверждали, что антидепрессанты помогают приблизительно 75% людей с депрессией, которые их принимают – это заключение лежит в основе популярной мантры «Вне всяких сомнений, безопасность и эффективность антидепрессантов подтверждены вескими научными доказательствами», — как недавно заметил Нью-Йорк Таймс Ричард Фридман, профессор психиатрии Медицинского Колледжа Вейла Корнелла.
Уже в 1998 году была завершена фундаментальная научная работа, результаты которой были подкреплены в прошлом месяце другим заметным исследованием, опубликованным в журнале Американской Медицинской Ассоциации (JAMA). С тех самых пор веские научные доказательства сопровождаются обширным комментарием.
Да, лекарства эффективны, поскольку устраняют депрессию у большинства пациентов. Но их преимущество немногим больше того, которое получают пациенты, принимающие (в рамках исследования, сами того не подозревая) фиктивные таблетки – плацебо. Поскольку все больше и больше специалистов, изучающих депрессию и ее лечение, приходят к такому выводу, можно предположить, что антидепрессанты в основном представляют собой дорогостоящий «Тик- так».

Если объяснить, что все происходит только у них в голове, что причина улучшения самочувствия точно такая же, как у диснеевского слоника Дамбо, который вначале мог летать, только уцепившись за птичье перо – летел, потому что верил – то все волшебство растает, как пылинки под дождем. Вот почему вместо того, чтобы сообщить все это моему другу, я струсила.
«Конечно, — сказала я, — конечно, есть много научных исследований, показывающих, что новый антидепрессант мог бы тебе помочь. Пойдем, я покажу тебе работы в базе данных национальной медицинской библиотеки».
Я, по-видимому, не одинока в своих сомнениях по поводу необходимости использования антидепрессантов. То самое исследование в 1998 году, поддержанное спонсорами-производителями лекарств, провело 38 опытов с привлечением немногим более 3000 пациентов с депрессией. Его авторы, ученые-психологи Ирвин Кирш и Гай Сапирштейн из университета в Коннектикуте, заметили – как это сделал бы каждый – что состояние пациентов улучшилось, часто значительно, под воздействием СИОЗС, трехцикличных препаратов и даже ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), класса антидепрессантов, используемых в 1950-х.
Это улучшение, выявленное в нескольких десятках клинических испытаний, является основанием для громкого заявления о том, что антидепрессанты работают. Но когда Кирш сравнивал улучшение состояния пациентов, принимавших лекарства, с улучшениями у тех, кто принимал плацебо – в клинических исследованиях с ними обычно сравнивают экспериментальные препараты – то заметил, что разница ничтожна. Пациенты, принимавшие плацебо, получали улучшение приблизительно в 75% от того, которое наблюдалось у получающих лекарства. Иными словами, три четверти полезного эффекта антидепрессантов составляет, по-видимому, эффект плацебо. «Мы гадали, что происходит», — вспоминает Кирш, который сейчас находится в Университете Халла в Англии. «Плацебо тогда должны были быть чудодейственными препаратами».
Что произошло после исследования? Число американцев, принимающих антидепрессанты, за десять лет удвоилось: с 13,3 млн. в 1996 году до 27 миллионов в 2005.

Однако неумолимый рост объемов применения антидепрессантов свидетельствует о том, что это заключение и в подметки не годится примитивному «антидепрессанты работают!» (про себя: только не спрашивайте, как). Отчасти сопротивление общественности выводам Кирша было связано с его более чем независимым поведением. Он приобрел не слишком много друзей, выпустив статью под бесцеремонным заголовком: «Говорят "Прозак", слышится "плацебо"». Не внушал доверия и тот факт, что редактор журнала «Профилактика и лечение» опубликовал предупреждающую статью, указав, что в работе Кирша используется «мета-анализ наоборот».
Хотя некоторые из шести приглашенных комментаторов согласились с Киршем, остальные разразились язвительной критикой, обвиняя его в пристрастности, а исследование – в неполноценности (довольно странное заявление для защитников антидепрессантов, в то время как исследования ведутся на основе утилитарного подхода к препаратам Управления по контролю качества продуктов и лекарств (FDA)). Одно замечание, впрочем, нельзя было опровергнуть: Кирш проанализировал всего несколько исследований антидепрессантов. Может быть, если бы он включил их все, антидепрессанты тут же переросли бы плацебо на целую голову.
Кирш согласился. И, недолго думая, отправил письмо Томасу Муру, занимавшему в то время должность аналитика политики в сфере здравоохранения в Университете Джорджа Вашингтона. «Вы можете расширить объем данных, — отвечал ему Мур, — включив в исследование каждую лекарственную компанию, направлявшую материалы в Управление – не только опубликованные исследования, как это уже было проанализировано в «Слышится – "плацебо"», но также и неопубликованные».

В 1998 году Мур использовал Закон о свободе информации, чтобы вытянуть эти данные из FDA. Всего было передано 47 целевых исследований для марок Prozac, Paxil, Zoloft, Effexor, Serzone и Celexa, над которыми в то время работали Кирш с коллегами. (К слову, оказалось, что около 40 процентов клинических испытаний никогда не были опубликованы. Для других классов препаратов эта цифра значительно меньше – в целом всего около 22 процентов клинических испытаний опубликованы – по словам Лизы Беро из Калифорнийского университета, Сан-Франциско. «Вообще говоря, – отмечает Кирш, — не были опубликованы именно те исследования, которые не смогли продемонстрировать существенных преимуществ от приема современных препаратов»).
Чуть более, чем в половине неопубликованных работ лекарства в итоге облегчали депрессию немногим лучше плацебо, о чем сообщили Кирш с коллегами в 2002 году. «И преимущество антидепрессантов было даже меньшим, чем то, которое мы отмечали, анализируя только опубликованные исследования», – вспоминает Кирш. Около 82 процентов лечебного эффекта антидепрессантов – против 75, подсчитанных при рассмотрении только опубликованных исследований – также достигались действием плацебо.
В любом случае, добавочный эффект приема настоящих лекарств не дает особенных поводов для радости. Он составляет всего 1.8 пунктов по 54-балльной шкале, используемой врачами для оценки тяжести депрессии посредством вопросов об особенностях настроения, состоянии сна и т.д. Улучшения сна оцениваются в 6 пунктов. Снижение беспокойства во время обследования добавляет 2 пункта. Иными словами, прибавка в 1.8 пунктов как результат приема настоящих лекарств не слишком впечатляет.
Теперь Кирш был уверен. «Убеждение, что антидепрессанты могут химическим воздействием вылечить депрессию, попросту неверно», — сказал он мне в январе накануне выхода своей новой книги «Новое лекарство короля: разрушая миф об антидепрессантах».
Исследование 2002 года разожгло бурные научные споры, но все больше и больше ученых постепенно приходило к мнению, что Кирш – уже снискавший некоторое уважение исследованиями эффекта плацебо и опубликовавший количественные оценки научных публикаций – кое в чем прав. Одна группа исследователей высказала предположение, что антидепрессанты были «торжеством маркетинга над наукой». Даже защитники антидепрессантов соглашались, что препараты давали «относительно небольшой» лечебный эффект.
«Многие давно не в восторге от того, что показатели экспериментальных и контрольных групп так мало различаются, — писал Стивен Холлон, исследователь психологии из университета Вандербилта, — некоторые из наших коллег называют это "грязным маленьким секретом". В Великобритании сегодня существует организация, занимающаяся оценкой лекарств, достаточно эффективных для того, чтобы правительство выделило средства на прекращение рекомендаций антидепрессантов в качестве первой линии терапии, особенно для случаев легкой и умеренной депрессии.
Но если эксперты в основном знают, что антидепрессанты едва ли эффективнее плацебо, то лишь немногие пациенты или доктора знают то же самое. Некоторые врачи изменили свои взгляды на привычные рекомендации, говорит Кирш, но большинство отреагировало «гневом и недоверием». Ясно, почему. Во-первых, депрессия является разрушительной болезнью, плохо поддающейся диагностике и лечению. Конечно же, доктора отвергали идею, что такие препараты могут оказаться лишь видимостью терапии. Если бы это было правдой, как врачи должны были помогать своим пациентам?

Во-вторых, доктора собственными глазами видели и слышали сердцем, как препараты разгоняют тучи над головами многих пациентов с депрессией. Но поскольку врачи не имеют привычки прописывать пациентам фиктивные таблетки, то не могут сравнить действие настоящих лекарств с самочувствием пациентов после приема фиктивных, и, соответственно, никогда не видели, чтобы плацебо было так же эффективно, как таблетка за четыре доллара. «Когда они прописывают лекарство и оно работает, — говорит Кирш, — закономерно будет связать излечение с лекарством». Отсюда широко распространенное мнение «антидепрессанты работают», которое существует и по сей день.
Фармацевтические компании не оспаривают статистику Кирша. Однако они указывают, что ее усредненные показатели включают как пациентов, у которых наблюдается реальный эффект излечения, так и тех, у которых его нет. Представитель компании Lilly (производителя Прозака) заявил: «Депрессия – болезнь весьма индивидуальная» и «не все пациенты реагируют одинаково на конкретные виды лечения». Кроме того, как отмечает пресс-секретарь GlaxoSmithKline (производитель Паксила), исследования, проанализированные в журнала Американской медицинской ассоциации, отличаются от исследований GlaxoSmithKline, представленных FDA в то время, когда был одобрен Паксил, поэтому их результаты с трудом поддаются прямому сравнению. Эта работа внесла вклад в обширное исследование, которое помогло охарактеризовать роль депрессантов, которые «являются важным средством, используемым в дополнение к консультированию и смене образа жизни для лечения депрессии». Представитель компании Ptizer, которая производит Золофт, также приводит данные о «множестве документальных научных доказательств действенности [антидепрессантов]», добавив, что тот факт, что обычно антидепрессанты едва ли можно отделить от плацебо «хорошо известен благодаря FDA, научному сообществу и фармакологической промышленности». Другие производители указывали на то, что Кирш и специалисты JAMA не исследовали их конкретные бренды.
Анализ Кирша, однако, показал, что антидепрессанты все же несколько эффективнее фиктивных таблеток – на 1.8 баллов по шкале депрессии. Может быть, Прозак, Золофт, Паксил, Селекса и их родственники все-таки имеют какое-нибудь химическое, а не психологическое полезное действие? Но небольшое преимущество настоящих лекарств по сравнению с плацебо может означать не то, что кажется, — объяснял мне Кирш из своего дома в Халле. Посмотрим, как исследуется действие лекарств.
Добровольным испытуемым говорят, что они будут принимать лекарство или фиктивные таблетки, причем ни исследователи, ни они сами не будут знать, кто из них какой препарат принимает. Большинство добровольцев надеется, что получает все же лекарство, а не плацебо. Через некоторое время после приема неизвестного препарата у ряда пациентов проявляются побочные эффекты. Бинго: значит, их лекарство настоящее! Около 80 процентов этих догадок подтверждаются; дальнейшие исследования показывают, что чем сильнее возникающие побочные эффекты, тем эффективнее препарат. Пациенты, очевидно, думают: «Это лекарство такое сильное, что вызывает рвоту и отвращение к сексу, значит, должно быть достаточно действенным, чтобы избавить меня от депрессии». В ходе клинических экспериментов испытуемые пациенты постепенно убеждались, что принимают настоящее лекарство, и их ожидания многократно возрастали.
Это важно потому, что вера в силу медицинского лечения может сама себя обеспечивать (в этом суть эффекта плацебо). Пациенты догадываются, что принимают настоящее лекарство – следовательно, эффект плацебо действует гораздо сильнее, чем у тех, кто принимает фиктивный препарат, не испытывает побочных эффектов и разочаровывается. Это может обусловливать небольшое преимущество антидепрессантов по сравнению с плацебо – преимущество, связанное не с действием молекул препарата, а с надеждами и ожиданиями испытуемых, когда те обнаруживают, что принимают настоящий препарат.

Мальчик, который объявил, что король голый, едва ли расположил этим к себе его подданных. Кирш преуспел здесь немногим больше. Зарождавшееся было сотрудничество с исследователем из медицинского института закончилось в 2002 году, когда тот получил предупреждение, что ему не следует подавать заявку на выполнение гранта вместе с Киршем, если он хочет еще хоть раз получить финансирование. Четыре года спустя другой ученый написал статью, где ставил под сомнение эффективность антидепрессантов, ссылаясь на работы Кирша. Она была опубликована в престижном журнале. Обычно это приносит награды, однако заведующий кафедрой, напротив, сделал ему выговор и предупредил, что ему не следует слишком сближаться с Киршем.
Но вопрос о том, имеют ли антидепрессанты — доходы от продаж которых в 2008 году составили в США 9.6. миллиардов долларов, как сообщает консалтинговая компания IMS Health — какой-либо другой эффект, кроме улучшений, достигнутых через веру пациентов, был слишком важен, чтобы всерьез отпугнуть исследователей. Заявления сторонников антидепрессантов становились все более слабыми. Последний весомый аргумент заключался в том, что антидепрессанты более эффективны, чем плацебо, для пациентов, страдающих от самых тяжелых форм депрессии.
К такому выводу пришли в январе исследователи журнала Американской медицинской ассоциации. Они провели анализ шести крупных экспериментов, в которых, по обыкновению, пациенты с депрессией получали либо плацебо, либо активный препарат. Реальный лечебный эффект – то есть, дополнительный к эффекту плацебо — был «несуществующим или близким к нулю» у пациентов с мягкой, умеренной и даже глубокими формами депрессии. Только у пациентов с очень тяжелыми симптомами (23 и более баллов по стандартной шкале) наблюдалось статистически значимое улучшение. Такие пациенты составляют около 13% от всех людей, страдающих депрессией. «Большинству людей не нужен активный препарат, — говорит профессор Холлон из Университета Вандербильта, один из авторов исследования. – Для многих пациентов неважно, будете ли вы использовать таблетки из сахара и консультации специалистов или применять медикаменты. Не имеет значения, что конкретно вы делаете, важен сам факт действия». Но люди с очень глубокой депрессией, по его словам — совсем другой случай. «Лично я считаю, что эффект плацебо может продвинуть лечение довольно далеко, но тех, кто страдает от тяжелых хронических заболеваний, трудно сбить с толку видимостью улучшений, и плацебо здесь куда менее уместны», — замечает Холлон. Почему ситуация такова – остается загадкой, как признает Роберт Дерубейс, соавтор исследования из Университета Пенсильвании.
Как и любой исследователь, ступивший на зыбкую почву исследований антидепрессантов, Дерубейс с коллегами намерены прояснить отсутствие связи между научными доказательствами и общественным мнением. «Врачам, выписывающим препараты, лицам, определяющим политику здравоохранения и покупателям может не быть известно, что подтвержденная эффективность антидепрессантов базируется главным образом на исследованиях, в которых принимали участие только лица с наиболее тяжелыми формами депрессии» — речь не шла о рекламной кампании, пишут они. Люди с менее тяжелым диагнозом «получают крайне мало реальной фармакологической помощи от приема медикаментов. Рассматриваемые выводы противоречат ранее принятым… необходимо разъяснить врачам и предполагаемым пациентам… что существует лишь небольшое число свидетельств того, что антидепрессанты обеспечивают реальную фармакологическую помощь большинству пациентов».
В этом месте читатели нахмурят брови и спросят, как антидепрессанты – особенно те, которые повышают уровень серотонина в мозге – могут не оказывать на него прямого химического воздействия. Конечно, повышение серотонина должно выравнивать химический дисбаланс в синапсах и улучшать состояние больного с депрессией. К сожалению, серотониновая теория, связывающая депрессию с его дефицитом в синапсах, основана на очень сомнительных фактах. Трудно сказать, в чем конкретно заключалась эта история, но суть в том, что в 1950 году ученые по счастливой случайности открыли препарат под названием ипрониацид, который, казалось, помогал некоторым людям с депрессией. Ипрониацид увеличивал уровень серотонина и норадреналина в мозге. Значит, низкий уровень этих нейромедиаторов должен вызывать депрессию. Более 50 лет предполагаемая эффективность антидепрессантов, которые действуют таким образом, остается главной опорой для теории химического дисбаланса. Если убрать эту эффективность, теория не устоит на ногах. Прямых доказательств не существует. Снижение уровня серотонина у людей не меняет их настроения. И новый препарат Тианептин, который продают во Франции и некоторых других странах (но не в США) оказывается таким же эффективным, как антидепрессанты вроде Прозака, поддерживающие снабжение синапсов серотонином. Каков механизм действия нового препарата? Он снижает уровень серотонина. «Если депрессия одинаково поддается лечению препаратами, повышающими серотонин и снижающими его, — говорит Кирш, — «трудно представить, как можно связывать лечебный эффект с их химической активностью».
Может быть, антидепрессанты действовали бы эффективнее при более значительных дозах? К сожалению, в 2002 году Кирш и его коллеги обнаружили, что высокие дозы едва ли являются более эффективными, чем низкие – 9.97 против 9.57 пунктов улучшения состояния пациентов по рейтинговой шкале депрессии. Тем не менее, многие врачи увеличивают дозы для пациентов, которые не реагируют на малые, и многие пациенты сообщают об улучшениях. Это также было подвергнуто изучению. Когда исследователи дали таким резистентным пациентам повышенную дозу препарата, 72 процента почувствовали себя лучше, интенсивность проявления симптомов снизилась на 50 и более процентов. Все, тезис подтвержден? Только половина пациентов действительно получила повышенную дозу. Остальные, сами того не подозревая, получили прежние, «неэффективные». Конечно, трудно предположить, что те 72 процента, которые ощутили улучшения, когда их дозу препарата повысили, поддались власти ожидания: доктор повысил мою дозу лекарства — полагаю, теперь мне станет лучше.

Стало быть, STAR*D подтвердило положение, что ключом к эффективному лечению является реакция пациента на препарат? Может быть. Или, может быть, состояние людей улучшалось на втором, третьем и четвертом цикле приема разных препаратов, потому что депрессия иногда идет на спад в связи с изменениями в жизни этих людей, или потому что уровень депрессии может расти и снижаться со временем? Можно было улучшить сопоставимость показателей, если бы они переходили на плацебо. Но STAR*D этого не проверял, поэтому нельзя исключать такую возможность.

Довольно заманчиво было бы рассматривать влияние эффекта плацебо на облегчение депрессии и придерживаться позиции «только» — то есть, препараты работают только посредством эффекта плацебо. Но в реакции организма на плацебо нет никакого «только». Это мнение может быть неожиданно устойчивым — так, например, исследование 2008 года показало следующее: «Широко распространенное мнение, что реакция организма на плацебо является недолговечной, опирается главным образом на интуицию и, возможно, принятие желаемого за действительное», — писали эксперты в «Журнале психиатрических исследований». Интенсивность реакции на плацебо приводит в бешенство фармацевтические компании, поскольку демонстрировать преимущества новых препаратов становится все сложнее. В действии обезболивающих, лекарств от астмы, синдрома раздраженного кишечника, кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, и даже болезни Паркинсона также присутствует значительный компонент плацебо. Но по сравнению с компонентом плацебо в антидепрессантах, на его долю здесь приходится гораздо меньше лечебного эффекта – например, для анальгетиков это порядка 50 процентов.
Это возвращает нас к моральной стороне проблемы. По оценкам экспертов, в любой год от 13.1 до 14.2 миллионов взрослых американцев страдают от клинической депрессии. Не менее 32 миллионов подвержены этому заболеванию на протяжении жизни. Многим из 57 процентов проходящих лечение (остальные этого вовсе не делают), помогают медикаменты. Чтобы излечение продолжалось, они должны верить в свои таблетки. Даже Кирш предупреждает – выделяя это жирным шрифтом в своей книге, которая появилась на прилавках на этой неделе – что пациенты, принимающие антидепрессанты, не должны резко прекращать их прием. Это может повлечь за собой серьезные симптомы отмены, в том числе подергивания, тремор, нечеткость зрения и тошноту, а также тревогу и депрессию. Тем не менее Кирш хорошо понимает, что его книга может иметь такое же действие, какое оказало выпавшее волшебное перо на слоника Дамбо: без него слоненок сразу начал падать на землю. Друзья и коллеги, считающие, что Кирш, безусловно, прав, интересуются, почему бы ему просто не заткнуться, поскольку публикация научного заключения, что эффективность антидепрессантов почти полностью зиждется на человеческих надеждах и ожиданиях, полностью уничтожит их эффективность.
Все это верно, и еще следует отметить, что психотерапия является более эффективной, чем таблетки или плацебо, а число рецидивов при ней гораздо меньше.Но существует небольшой вопрос относительно реальности ее использования. В США большинство пациентов с депрессией лечатся у терапевтов, а не психиатров. Последние в дефиците, особенно за городом, особенно для детей и подростков. Некоторые планы страхования не подразумевают такой специализированной помощи, и некоторые психиатры не принимают по страховым полисам. Может быть, держать пациентов в неведении относительно неэффективности антидепрессантов, которые для многих являются единственной надеждой — просто более гуманно.
А может быть, и нет. Как показала откровенная критика фармацевтических компаний авторами последнего выпуска JAMA, все больше и больше ученых полагают, что пора отказаться от политики замалчивания и пресечения попыток «глубоко копать» в исследованиях причин эффективности антидепрессантов. Может быть, пришло время отодвинуть занавес и увидеть фокусника таким, какой он есть. Что касается Кирша, то он настаивает на важности знания о том, что большую часть улучшений от приема антидепрессантов составляет эффект плацебо. Если плацебо способен помогать людям, то депрессию можно лечить без применения препаратов, которые сопровождаются серьезными побочными эффектами, не говоря уже о материальных затратах. Широкое признание того, что антидепрессанты являются фармацевтической версией нового платья короля, может подтолкнуть пациентов к тому, чтобы попробовать другие виды лечения. «Разве не важнее знать правду?» — спрашивает он. Вспоминая об общественном резонансе, который до сих пор вызывает его работа, трудно не ответить: «Отнюдь не для всех».